miércoles, 9 de mayo de 2012

APROXIMACION AL PROBLEMA DE LA FARMACORRESISTENCIA EN LA TUBERCULOSIS

Por la Dra. Teresa Soria Torrijos


En el marco del manejo diagnóstico, clínico y terapeútico de la Tuberculosis, estamos asistiendo a una serie de cambios vertiginosos y especialmente en el caso de las resistencias a los fármacos empleados contra esta enfermedad. Este último punto es especialmente preocupante. Y debemos tener en cuenta que la forma de presentación de la tuberculosis ha cambiado, en los casos en que existe coinfección por VIH (porcentaje nada desdeñable de enfermos hoy día) y la gravedad de la enfermedad en casos de resistencias a varios fármacos puede verse acentuada, debido a la ineficacia de los antibióticos tradicionalmente utilizados en la terapia de esta enfermedad.

Imagen que muestra el aspecto de las colonias de Mycobacterium  en medio  Lowestein-Jensen

            Y es que si bien en la década de los sesenta del siglo pasado, Isoniacida y Rifampicina fueron los pilares del tratamiento, ya en la década de 1990 la aparición de resistencias a múltiples fármacos creció de manera importante.  Y ya en el año 2006, las resistencias hasta entonces conocidas abarcaban tanto fármacos de primera línea como varios de la segunda. En la actualidad se conocen varios casos en distintos países de Tuberculosis totalmente resistente. Más tarde abordaremos con más detalle estos conceptos. Llama la atención la rápida aparición de dichas resistencias, pues desde 1990 hasta hoy, Mycobacterium tuberculosis ha sido capaz de generar diferentes mecanismos de resistencia que le confieren en la actualidad, la capacidad de ser incluso totalmente resistente a los fármacos empleados en el tratamiento de esta enfermedad.

Para comenzar a tratar este tema debemos conocer las definiciones actualmente vigentes para las distintas formas de resistencia a los fármacos empleados en el tratamiento de la tuberculosis:

    Tuberculosis multirresistente (MDR-TB):  Son aquellas cepas que tienen resistencia demostrada a los que hasta ahora habían sido los fármacos prínceps en el tratamiento de esta enfermedad, la isoniacida (INH) y la rifampicina (RIF)
  Tuberculosis extremadamente resistente (XDR-TB): Cepas resistentes al menos a la rifampicina y a la isoniacida, cualquier fluoroquinolona y por lo menos uno de los tres siguientes medicamentos inyectables: capreomicina, kanamicina y amikacina. Esta definición fue modificada en el año 2006 por la OMS debido a los cambios que se habían producido en las resistencias a estos fármacos por parte de las cepas circulantes de Mycobacterium tuberculosis.

  Tuberculosis totalmente resistente (TDR-TB): Cepas resistentes a todos los fármacos ensayados. Parece que estas primeras cepas, en concreto los primeros casos conocidos, se hallaron en dos pacientes nacidos en Italia.

Esquema de los mecanismos de acción de Isoniazida, Rifampicina, Etambutol y Pirazinamida
       El tratamiento empleado para estos casos fueron inicialmente dos ciclos de terapia con 5 fármacos  (INH, RIF, estreptomicina, etambutol y pirazinamida) de 15 meses de duración cada uno. Al cabo de 18 meses de tratamiento el cultivo permanecía positivo para los dos pacientes con TDR-TB, por lo que se inició en ellos quimioterapia con fármacos de segunda línea (etionamida, ácido paraaminosalicílico, cicloserina, ofloxacino, amikacina y ciprofloxacino). No resultó efectivo y ambos fallecieron en 2003, antes de cumplir 50 años de edad.
Tres años después de la descripción de las cepas XDR-TB por parte de los italianos (2006) se detectó una cohorte de 15 pacientes procedentes de Irán que presentaban problemas de resistencia  tanto a la primera como a la segunda línea de fármacos empleados contra la tuberculosis, es decir, cumplían criterios de TDR-TB. En este sentido, la situación actual en el Próximo Oriente resulta preocupante y pone de relieve la posible propagación de estas cepas a los países asiáticos.
Al ser sometidos estos cultivos a técnicas de spoligotyping se vio que las cepas implicadas pertenecían a las superfamilias Haarlem, Beijing, IAE y CAS. Añadir que, con respecto a la cepa Beijing, ésta fue la responsable de grandes brotes nosocomiales en la década de 1990 en Nueva York. El hecho de que estas superfamilias presentaran perfiles diferentes de VNTR (secuencias genómicas repetidas en támdem, una técnica para genotipar cepas y agruparlas según similitudes en familias) parece haber influido en el hecho de que afortunadamente se eliminase la transmisión entre los casos de MDR-TB. 
El establecimiento de una base de datos en el Instituto Nacional de Salud Pública y Ambiente en Holanda ha permitido la comparación automatizada del patrón de RFLP de IS6110 de más de 8000 aislados clínicos de M. tuberculosis a nivel mundial. De las familias mencionadas, quizás las más importantes según su comportamiento sean Haarlem y Beijing. La familia Haarlem  corresponde al genotipo de M. tuberculosis más comúnmente encontrado a nivel mundial. La familia Beijing constituye el genotipo de M. tuberculosis predominante en Asia.
El siguiente mapa identifica los casos nuevos de enfermedad por habitante, sin hacer distinción entre los distintos patrones de resistencia.
Mapa de la  distribución geográfica actual de la Tuberculosis
En Rusia, Lejano Oriente y algunos países de África, la situación es preocupante. El continente americano, aunque presenta menos incidencia de la enfermedad, se encuentra también en una situación alarmante. 






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